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糖醛酸途径与肝脏药物代谢

发布日期:2021-10-12 17:26    点击次数:86

糖醛酸途径(glucuronate pathway)是糖代谢的一个支路,通量很小。但其生理功能也是机体不可或缺的。一方面,其产物UDP-葡萄糖醛酸具有解毒作用,还可用于粘多糖合成。另一方面,糖醛酸途径也与多个代谢途径相连,是糖代谢网络的重要组成部分。

糖醛酸途径的第一阶段是6-磷酸葡萄糖异构,生成1-磷酸葡萄糖,再与UTP反应,生成UDP-葡萄糖。催化的酶是磷酸葡萄糖变位酶(PGM)和UDP-葡萄糖焦磷酸化酶(UGP)。

UDP-葡萄糖是糖代谢的一个重要分支点,可用于合成UDP-葡萄糖醛酸、UDP-半乳糖,同时也是多糖合成的入口。不论是糖原合成,还是糖脂、糖蛋白上的糖链合成,葡萄糖构件都是以UDP-葡萄糖的活化形式提供的。

UDP-葡萄糖经UDP-葡萄糖脱氢酶(UGDH)催化,生成UDP-葡萄糖醛酸。这个反应包括两个连续的氧化步骤,将葡萄糖的末端羟甲基氧化成羧基,同时生成两个NADH。

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UDP-葡萄糖醛酸

UDP-葡萄糖醛酸可用于解毒或合成粘多糖,如肝素、透明质酸、硫酸软骨素等。与UDP-葡萄糖一样,UDP基团相当于葡萄糖醛酸的活化载体。如果将UDP水解下来,生成游离的葡萄糖醛酸,就要进入其它支路,例如合成维生素C或进入PPP。

葡萄糖醛酸经还原、脱水,形成L-古洛糖酸内酯,再经L-古洛糖酸内酯氧化酶(GLO)氧化成抗坏血酸(维生素C)。灵长类动物、豚鼠、印度果蝙蝠等因为缺乏GLO而不能合成抗坏血酸,所以需要从食物中摄取。其它哺乳类动物,如狮子老虎等都可以自己合成,所以不吃水果也不会得坏血病。

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糖醛酸途径,引自FEBS J. 2007 Jan;274(1):1-22.

葡萄糖醛酸还可以经古洛糖酸-L-木酮糖-木糖醇转变为D-木酮糖,磷酸化后进入PPP,从而返回主流糖代谢过程。

糖醛酸途径主要在肝脏和红细胞进行。它包含了肝脏糖代谢的两个重要节点:6-磷酸葡萄糖和UDP-葡萄糖。前者与PPP和EMP(糖酵解)、己糖胺途径相连,后者是合成糖原等多糖类物质的必经之路。

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肝脏糖代谢网络,引自Biosci Rep. 2016 Nov 29;36(6).

UDP-葡萄糖醛酸是肝脏用来解毒的重要物质,它可以与许多脂溶性物质反应(葡萄糖醛酸化),增加它们的溶解度,从而将其排出体外。很多药物的代谢都依赖这个途径,人体内源的类固醇、甲状腺激素、血红素降解生成的胆红素等物质的排出也都如此。

这个过程属于生物转化(biotransformation)的一部分。生物转化是指生物体通过一系列酶促反应,将非营养物质转变为无害或易于排出体外的物质。生物转化分为两个阶段,第一阶段是功能性反应,包括氧化、还原、水解等;第二阶段是结合反应,如果某物质的第一阶段产物极性较小而难以排出,就需要与强极性物质结合来增加溶解度。葡萄糖醛酸化是最主要的结合反应。

这个反应由内质网膜上的UDP-葡萄糖醛酸转移酶(UGT)催化,葡萄糖醛酸的半缩醛羟基可以与多种含有羟基、羧基、氨基、巯基等官能团的物质结合,生成酯类或糖苷,从胆汁和尿液中排出体外。

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内质网葡萄糖醛酸化系统,引自Pharmaceutics. 2017 Aug 30;9(3).

人类UGT超家族分为四个主要家族:UGT1、2、3和8,其中UGT1和2家族对于葡萄糖醛酸化反应最重要。UGT1家族的许多突变与药物代谢相关,经常导致毒性反应。所以在药物设计和临床用药时需要加以考虑,如某些多态性位点在不同人群的分布对药物代谢的影响,以及相应的剂型和药物组合等。

伊立替康(Irinotecan)是DNA拓扑异构酶I的抑制剂,用于治疗转移性结直肠癌。伊立替康是一种前药,需要通过羧基酯酶代谢为活性形式SN-38,其抗肿瘤活性高100倍。SN-38随后可以通过经由UGT葡萄糖醛酸化灭活。据报道,在使用伊立替康治疗的患者中,有不到36%的患者具有严重的毒性,UGT的一种多态(UGT1A1 * 28)与毒性呈剂量依赖性(Exp Ther Med. 2018 Jul;16(1):3-11.)。